CD47，一个争议很大的靶点，一个研发路上跌宕起伏的靶点，一个值得深挖寻找机会的靶点。它确实经历过很多的失败，但是它不值得被放弃，它也没有被放弃。现在，国内两大在PD-(L)1×VEGF成名的biotech，都在全力推进这个靶点的疗法。
也许在不久的将来，CD47疗法就会迎来三期临床成功，仍然会有引爆重磅炸弹的那一天。
01
CD47——靶点介绍和曾经的失败
首先，让我们从基本的生物学机制层面进行简单的了解。
展开剩余89%CD47和SIRPα是一对，SIRPα是受体，CD47是配体。二者对于药物靶点研究来说同样重要。总体来说，CD47更为复杂，因为它存在于人类的多种细胞上都有所表达，包括许多正常细胞和癌细胞。而SIRPα主要由髓系细胞（例如粒细胞，巨噬细胞，树突状细胞等）表达。众所周知，单核细胞在血液中负责“巡逻”，进入组织后可以分化为巨噬细胞，可以介导衰老细胞、红细胞、造血干细胞和神经元突触的清除来调节体内平衡过程。而大多数正常细胞怎么避免自己被巨噬细胞吞噬呢？靠的就是CD47和SIRPα结合，释放“别吃我”的信号，从而达到逃避被吞噬的命运。
虽然说目前大多数药物管线在介绍方面，只提到巨噬细胞在这个通路中的作用，但这是已经是很早期的研究了。事实上近些年的研究表明CD47-SIRPα通路影响的根本不止巨噬细胞。
就中性粒细胞而言，体外研究表明，通路阻断可增强其对靶细胞的抗体依赖性细胞毒作用 ( ADCC ) ，此外，越来越多的证据表明，适应性免疫系统，尤其是CD8+ T细胞，也可以通过SIRPα-CD47通路抑制带来抑制肿瘤的效果。
（图片来源：The landscape overview of CD47-based immunotherapy for hematological malignancies）
也正因为CD47-SIRPα这一通路如果得到抑制的话，可以起到增强免疫系统的作用，因此它被研究者发现可以用来治疗癌症（高水平的CD47使癌细胞即使钙网蛋白（主要的促吞噬信号）水平较高，也能避免被吞噬），通过增长免疫系统作用来杀伤癌细胞。但是大多数人应该都知道，这一过程其实并不顺利，非常坎坷。
首先first in class是magrolimab，这个单抗一开始的名字是Hu5F9-G4，由斯坦福大学最先开发出来。后来斯坦福大学研发人员成立了一家公司叫CD47 Sciences Inc，来孵化该管线，后面该公司改名为Forty Seven，并以这个名字而闻名。再后来，该公司2020年3月被吉利德以49亿美元收购，成功上岸，这条管线也花落吉利德。2020年9月，它获得FDA的突破性疗法认定。
但之后的故事，就不是那么顺利了。后续三期临床中，都证明该药不仅疗效不佳，反而有严重的安全性问题。
例如在治疗AML的研究中，维奈克拉和阿扎胞苷联用Magrolimab，旨在评估疗效是否优于安慰剂，但最后的OS的HR甚至大于1，表明死亡风险甚至比安慰剂组还更高。
随后，吉利德在2023年7月终止了ENHANCE 3期试验，该试验旨在较高危MDS患者中比较magrolimab+阿扎胞苷与安慰剂+阿扎胞苷一线治疗的疗效，最终和AML研究得出的结论相似：无效且死亡风险增加。
这也暴露了对CD47类型单抗而言，除了疗效问题之外，还需要担心另一个问题：溶血问题。机制上来说，CD47除了结合SIRP-α之外，还和另一个受体拥有高亲和力：血小板的TSP-1。因此，在治疗的过程中，很容易出现红细胞溶血和血小板减少的问题，甚至在治疗过程中，需要输血是常态。
再此后，2024年2月，吉利德科宣布，暂停全球范围内magrolimab实体瘤研究的招募。也是在该年，magrolimab正式宣布彻底失败。吉利德接近50亿的收购，打了水漂。
但打水漂的又何止这一家。2021年辉瑞花22.6亿美金重金收购Trillium，以此获得了TTI-622 and TTI-621两条CD47相关管线。但同样好景不长，后面由于患者招募困难，辉瑞放弃了TTI-621的一项二期临床，不过现在它还有与罗氏的Columvi联用治疗 DLBCL的I/II期临床正在进行。除此之外，根据clinical trial网站检索，辉瑞的PD-L1×CD47双抗目前的临床试验也全部停止或完成，没有再进行新的临床。
还有与国内biotech有关的BD：2020年9月，艾伯维19.4亿美元引进天境生物CD47抗体Lemzoparlimab非大中华区开发权益。2022年6月-8月期间，艾伯维先后终止了与天境生物合作的CD47抗体Lemzoparlimab的两项I期临床试验，分别针对多发性骨髓瘤和MDS/AML。2023年9月，艾伯维宣布退回该天境生物CD47单抗权益。
更多的临床失败不胜枚举，国外的如深耕CD47靶点的ALX，其CD47联用K药治疗头颈鳞癌II期临床也未达到主要终点。
02
向它冲锋的国内biotech
CD47单抗命途多舛，确实遭遇了很多失败。难而有价值的事情值得我们不断探索。所以依然有biotech敢于向CD47冲锋。国内的biotech宜明昂科和康方生物两大代表，仍然在这个靶点上深耕。也许在不久的将来，就会在这款靶点上诞生一个重磅炸弹！
宜明昂科有CD47的平台，不仅有单抗，还有双抗。宜明昂科的代表性管线为IMM01，是宜明昂科的品牌管线——一款SIRP-α-Fc融合蛋白。在设计方面，它应该是有意降低了SIRP-α亲和力。根据UmabsDB，横向对比看，IMM01的亲和力KD为~3nM，约为Magrolimab的千分之一，适中的亲和力使得IMM01的外周血受体占位维持在10-15%的水平，（而Magrolimab用药后14天为90%以上），从而避免了CD47抗体药物常见的抗原沉默效应。
临床数据方面，在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，宜明昂科公布了IMM01联合替雷利珠单抗治疗既往PD-1抗体治疗失败后的经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的II期临床数据。在33例可评估患者中，ORR为66.7%，CR为24.2%。在29例（87.9%）患者中观察到靶病灶大小的减小，整体来看很出色。
除此之外，IMM01还可联合阿扎胞苷治疗慢性粒单核细胞白血病（CMML），在22例可评估的患者中，中位至缓解时间为1.8个月。总体缓解率（ORR）达72.7%，其中包括27.3%的完全缓解（CR），对于接受治疗≥4个月的患者，CR率达到37.5%。对于接受治疗≥6个月的患者，CR率达到惊人的46.2%！
当然，IMM01还是有它的血液学毒性，只是相对来说更轻度，IMM01联合阿扎胞苷治疗最常见的≥3级不良反应包括淋巴细胞减少（66.7%）、白细胞减少（62.5%）、中性粒细胞减少（58.3%）、血小板减少（50.0%）、贫血（29.2%）及肺炎（16.7%）。不过不能把这些血液学毒性都归因于IMM01，因为阿扎胞苷也有较为严重的血液学副反应。好在仅有1例患者出现了≥3级溶血反应，安全性没有到没法用药的程度，在可控的范围内。
除此之外，宜明昂科还布局了CD47×CD20双靶点的融合蛋白——IMM0306。这也是上周发布的2025年中期报告的主角之一。它不仅探索了CD47在血液瘤上的临床疗效，还把大手伸向了自免！临床数据上，IMM0306联合来那度胺治疗复发难治的滤泡淋巴瘤（R/R FL) II期数据上，根据ASCO壁报展示，ORR为88.2%， CR为52.9%。
（图片来源：宜明昂科2025年业绩会中报PPT）
在自免适应症上，它在2025年6月份出了系统性红斑狼疮（SLE）的数据，这比国内的那些TCE双抗抢先了一步！
如图所示，IMM0306在SLE的临床Ib期试验中展现出了best in class的潜力，疗效优于罗氏的CD3×CD20单抗，以及泰它西普，并且因为不是TCE单抗的原因，并没有出现细胞因子风暴（CRS），而罗氏的TCE双抗还有33.3%的CRS副作用。在这种情况下，该药的安全性毫无疑问也是优于TCE的。
（图片来源：宜明昂科官网）
实际情况就是如此，IMM0306已经抢先TCE一步，在自免的经典适应症SLE上实现了关键性的超越，无论是疗效还是安全性，都超越了TCE双抗，这种情况下，它很有可能成为自免领域的一颗重磅炸弹。
如果说宜明昂科用它的CD47平台持续在血液瘤领域深耕，那么康方的CD47单抗就主要是在实体瘤领域深耕了。
首先是结构，AK117减少红细胞溶血的策略是减小轻链的张角，如图所示，magrolimab因为张角较大，一个单抗可以结合两个红细胞，而AK117由于张角较小，一个单抗仅能结合一个红细胞，以此来减少AK117和红细胞的结合。最后结果上，AK117药物浓度达到3000nmol/L仍不会引起人红细胞凝集；相比之下，Hu5F9-G4在浓度≥4.1nmol/L就会诱导人红细胞凝集。
（图片来源：Ligufalimab,a novel anti-CD47 antibody with no
hemagglutination demonstrates both monotherapy andcombo antitumor activity）
目前该单抗正在和康方的传奇双抗AK104及AK112联用，期待其最终做出奇效的那一天。
SUMMARY
小结
CD47这个靶点辉煌过，也曾陷入低谷。目前该靶点并不缺少东山再起的机会，并且其东山再起时中国必将成为主要的发源地。正如ADC历经波折，而今中国却成为大药源产地。也许CD47就会在康方或者宜明昂科手下成为一颗重磅炸弹，惊艳全世界！
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